日本室町时代中叶，当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光（中井贵一饰），为了成就霸业，而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神，他和妖怪定下约定，取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。　　一

他们向着命运抗争，在那尽头等待他们的是人心，还是业障。时值乱世。名为景光的醍醐将军，向某个寺庙殿堂中的12尊魔神像祈求早日结束战乱。作为代价，他的嫡子在出生时就失去了身体的某些部位，被丢弃在河流中。时光流逝，魔神遂行了与景光的约定，平安笼罩着这个国家。而在某一天，居无定所的年幼“多罗罗”，遇到了一个少年。那是鬼、还是人——双腕是刀、全身各处都是人造之物的少年“百鬼丸”。一切妖魔鬼怪的真身，在他看不见的双目中无所遁形。

在古日本君不君臣不臣的时代，一名武士醍醐景光为了出人头地、统一天下，将自己即将出生的儿子献祭给48个魔神。一出生就缺少了身上48个部位的幼儿被父亲视为怪物欲杀之，善良的母亲救了他，并将他放入木盆顺流而下。后来被名为寿光的隐士所救，替他补足了身上所缺乏的部位并养他长大。寿光去世后，百鬼丸了解到自己身体残缺的原因，开始斩杀魔神，以便收复被掠夺的身体部位，并探寻身世之谜的旅程。